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沙龍干貨 | 原輔包關聯審評新規的理解與應對策略
發布時間:2019-08-23 點擊次數:130 作者:亦弘商學院



我國原輔包關聯審評審批政策從2016年的輔包關聯到今年7月份出臺的《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》, 不斷趨于完善。亦弘五周年沙龍系列活動的第三期沙龍圍繞“原輔包關聯審評新規的理解與應對策略”的主題展開,以保證制劑質量、提高注冊效率為核心,探討新規的內涵及新規下原輔包登記以及制劑注冊的應對策略。讓我們一起重返現場,回顧沙龍精彩報告及討論。


 

主旨報告


 

霍秀敏老師(亦弘商學院課程主席)通過精彩的報告,為沙龍與會者全面梳理了我國原料藥、藥用輔料及藥包材監管的歷史沿革,以及我國原輔包關聯審評審批制度的發展。

 

 

一、我國原輔包監管歷史沿革

 

 

1. 原料藥監管歷史沿革
 

(1)原料藥監管相關法規

 

  • 《中華人民共和國藥品管理法》(主席令第45號,2001年12月1日起實施)

 

 

 

  • 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》(國務院令第360號,2002年9月15日起實施)

     

  • 《藥品注冊管理辦法》(局28號令,2007年10月1日起實施)

     

  • 《藥品生產質量管理規范》(2010年修訂,衛生部令第79號,2011年3月1日起施行)

     

  • CFDA《關于發布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》(2016年第51號,2016年3月4日)

     

  • CFDA《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)的通告》(2016年第80號,2016年5月4日)

     


 
  • 《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字[2017]42號,2017年10月8日)

     

 

  • CFDA《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017年第146號,2017年11月30日)

     

 

  • NMPA《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號,2019年7月16日)

 

 

(2)原料藥監管歷史總結

 

 

2. 藥用輔料監管歷史沿革

 

(1)藥用輔料監管相關法規

 

  • 《中華人民共和國藥品管理法》(主席令第45號,2001年12月1日起實施)

 

 

  • 《國務院對確需保留的行政審批項目設定行政許可的決定》(國務院令412號,2004年7月1日起實施,第356項行政許可事項)

 

  • SFDA《關于印發藥用輔料注冊申報資料要求的函》(食藥監注函[2005]61號,2005年6月21日)

 

 

  • SFDA《藥用輔料生產質量管理規范》(國食藥監安[2006]120號,2006年3月23日)

     

  • SFDA《關于印發加強藥用輔料監督管理有關規定的通知》(國食藥監辦[2012]212號,2012年8月1日)

 



 

  • 《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發[2015]44號,2015年8月9日)

     

  • CFDA《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》(2016年第134號,2016年8月10日)/ 總局《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求(試行)的通告》(2016年第155號,2016年11月23日) 

 

 

  • 《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》(國發[ 2017]46號,2017年9月29日,第14項)

 

  • 《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字[2017]42號,2017年10月8日)

     

  • CFDA《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017年第146號,2017年11月30日)

 

 

  • NMPA《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號,2019年7月16日)

 

 

(2)藥用輔料監管歷史總結

 


 

3. 藥包材監管歷史沿革

 

(1)藥包材監管相關法規

 

 

  • 《中華人民共和國藥品管理法》(主席令第45號,2001年12月1日起實施)

     

  • 《中華人民共和國藥品管理法實施條例》(國務院令第360號,2002年9月15日起實施)

 

 

  • 《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》(局令第13號,2004年7月20日)

 

 

  • 《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發[2015]44號,2015年8月9日)

     

  • CFDA《關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告》(2016年第134號,2016年8月10日)/ 總局《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求(試行)的通告》(2016年第155號,2016年11月23日)

 


 

  • 《國務院關于取消一批行政許可事項的決定》(國發[ 2017]46號,2017年9月29日,第15項)

     

  • 《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》(廳字[2017]42號,2017年10月8日)

     

  • CFDA《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》(2017年第146號,2017年11月30日)

 

 

  • NMPA《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》(2019年第56號,2019年7月16日)

 


 

(2)藥包材監管歷史總結

 


 

二、我國原輔包關聯審評審批相關文件及其內涵

 

 

1. 相關文件

 

 

2. 原輔包關聯審評審批的內涵及56號公告已解決的問題


 

“關聯審評審批”的核心內涵是建立以制劑質量為核心、原輔包質量為基礎的原輔包與制劑共同審評審批的管理體系?;谖覈o包監管的歷史發展,原輔包中存在多種歷史狀態,在既要確保制劑注冊申請審評審批效率、又能基于科學和風險控制藥品質量的情況下,如何保證多種歷史狀態的原輔包順利轉變管理模式?


 

截止至《關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告》的發布,在原輔包關聯審評審批制度上明晰了藥品生產鏈條上各自的責任和義務;體現了基于科學與風險的監管理念,提高了監管效率;解決了既不影響審評審批效率,又能順利轉換監管模式的問題。概括來說,從理念以及實操層面解決了很多問題:

 

  • 總體要求:原輔包登記人在登記平臺上登記,制劑申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯;也可在制劑注冊申請時,由制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料

 

  • 已獲注冊證的原輔包:由CDE將相關信息轉入登記平臺并給予登記號,登記狀態標識為“A”

 

  • 安全性高的輔料:已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記(附件3名錄,CDE負責動態更新)

 

  • 根據使用及風險細化了登記資料要求:藥用輔料和藥包材登記符合56號公告附件1、附件2資料要求

 

  • 明確了生產及監管要求:輔料參照《藥用輔料生產質量管理規范》、包材參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》中所附《藥包材生產現場考核通則》

 

  • 原料藥進口通關、GMP檢查:仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥,登記后可進行單獨審評審批,通過審評審批的登記狀態標識為“A”;登記人可在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等,用于辦理GMP檢查、進口通關等

 

以上圖片及內容均引自霍秀敏老師在第十九期沙龍——“原輔包關聯審評新規的理解與應對策略”的報告。

 

 

現場討論

 

 

在陳震教授(鄭州大學藥學院教授/亦弘商學院研究員)的主持下,沙龍特邀嘉賓和與會人員探討了原輔包關聯審評新規的制度內涵,分享了實際面臨的問題,討論了應對策略。小編總結了部分共性問題的精彩討論,分享給大家。

 

 

1.  原輔包備案管理和批準文號管理的本質區別

 

 

與批準文號管理相比,登記備案管理通過關聯審評使原輔包質量與制劑質量充分關聯,更加有利于落實原輔包質量服務于制劑的理念。登記備案管理制度設計的核心是通過界定各方的責任和義務,保證影響制劑生產和質量的原輔包質量信息可以在監管機構、制劑企業、原輔包企業之間及時、充分共享,保證原輔包企業能夠基于制劑生產和質量的需要提供符合要求的原輔包。隨著關聯審評審批制度改革的逐漸深入,業界對于這一點的認識也在逐漸達成一致。實操層面的實施細則應當圍繞此共識開展,例如可將備案資料分為保密部分和公開部分,在保護原輔包企業商業機密的前提下,從監管角度可進一步明確原輔包企業應當將原輔包的公開部分提供給制劑企業,以利于制劑企業理解原輔包的質量屬性。同時,實施細則也要避免出現以備案管理之名行文號管理之實的情形出現,以切實發揮原輔包登記備案的制度優勢。

 

 

2. 關于原輔包的變更管理

 

 

原輔包的變更總體上須基于風險進行管理,根據風險的大小設置不同的變更管理路徑。與會人員主要關注的問題包括:

 

 

2.1原料藥供應商的變更:不同來源的原料藥可能采用不同的生產工藝、具有不同的質量屬性,因此原料藥供應商的變更可能會對制劑的生產和質量產生影響?,F行《藥品注冊管理辦法》附件四將原料藥來源變更列為省局備案事項,有悖建立關聯審評制度的內在邏輯,此類變更由國家局進行管理更為合理。

 

 

2.2原輔包變更信息的告知:原輔包發生變更是有可能影響制劑生產和質量的,當發生變更時,除原輔包企業要評估對原輔包自身質量的影響外,還應及時告知制劑企業變更情況和評估結果,以便制劑企業能夠以對制劑質量的影響為核心進行風險評估和質量研究。要保證制劑企業能夠被及時告知原輔包變更信息,一方面是監管機構進一步強化要求,另一方面制劑企業與原輔包企業的溝通和商業合作也非常重要,通過商業合作約定原輔包變更之前須與制劑企業就變更事項進行溝通,在一定程度上依靠企業間自發的商業合作機制來解決告知不及時、不完整等問題。

 

 

2.3原料藥變更與登記信息的銜接: 標識為“A”的原料藥發生技術變更的,需按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更申請,經批準后實施。此類補充申請的受理方式,以及補充申請的審評結果如何與之前的備案管理信息銜接等,需要進一步明確。另外,建議在一段時間的實踐后,進一步考量原料藥變更采取審批制的必要性、程序的合理性,不斷優化管理制度。

 

 

3. 原輔包的登記資料要求

 

 

原輔包資料無論是采用登記備案途徑提交,還是與制劑資料一同提交,其技術要求應是相同的,企業無需糾結不同途徑技術要求“高”或“低”的問題。針對與會者提出的我國對輔料的申報資料要求過高,一定程度上影響了輔料企業在我國進行登記的積極性問題,討論認為申報資料格式是一種通用模板,企業應基于對自身產品的風險、工藝、質量及使用等情況充分理解的基礎上,基于產品特點,對不適用的選項進行說明。監管機構也應不斷總結完善各類型輔料的技術要求,以打消企業的顧慮,提升輔料企業在我國登記備案高質量輔料的積極性。

 

 

4. 已有批準文號的原輔包轉入登記平臺

 

 

根據新規,已有批準文號的原輔包自動轉入登記平臺,且登記狀態標識為“A”,但需要按照登記要求提交資料,且承諾登記平臺提交的技術資料與注冊批準技術資料一致。但現實情況是,已有批準文號的原輔包與注冊批準時相比多有變更,對于發生了變更的原輔包如何提交登記資料呢?與會人員探討了三條可能的路徑:

 

 

路徑一:放棄原批準文號,按照最新的技術資料進行登記。通過單獨審評審批的渠道獲得標識“A”。

 

 

路徑二:原輔包在轉入登記平臺之前提交變更的補充申請,通過變更申請后在登記平臺提交新注冊批準技術資料,并承諾一致。但目前基于批準文號原輔包企業沒有提出變更補充申請的路徑。

 

 

路徑三:原輔包供應商在提交資料時將原批準資料以及變更研究資料一并提交,同時由制劑企業提出補充申請以啟動原輔包的審評。

 

 

5. 進一步明晰原料藥狀態標識“A”的含義

 

 

新規對于原輔包數據庫的狀態標識僅有“A”和“I”兩種。就原料藥而言,“A”可能有多種情形,例如:a.登記備案后獨立審評通過的仿制原料藥;b.曾經取得注冊證直接轉為“A”但未按照當前技術要求重新進行審評的原料藥;c.按照當前技術要求經關聯審評通過的原料藥。對于制劑企業而言,使用不同情形的原輔包其面臨的注冊風險是不一樣的。為方便制劑企業選擇已登記備案的原輔包,應對原料藥狀態標識“A”做進一步細分,以反映其真實情形。

 

 

6. 建立“可免登記的輔料目錄”更新機制

 

 

在56號公告中,通過附件的方式列出了免登記的安全性高的藥物輔料,并表明該目錄名單由藥審中心實時更新。與會者討論認為,應建立名單的更新機制,包括更新的觸發、啟動、評估程序等,并在更新后及時發布告知企業。

 

 

小  結

 

 

從2016年8月輔包關聯審評審批起,到2019年7月原輔包關聯審評審批的進一步落地,原輔包關聯審評審批的制度從無到逐步完善。但制度完善需要過程,歷史問題的解決也需要過渡期,管理理念的轉變也非一朝一夕,真正實現“原輔包質量關聯制劑”需要監管部門、制劑企業、原輔包企業的共同努力。




 

 
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