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研究視角 | “基于審評需要的現場檢查”風險與效率的科學考量
發布時間:2019-08-07 點擊次數:169 作者:亦弘商學院


導讀:2019年6月24日,亦弘商學院組織開展了《批準前檢查——基于風險和效率的科學考量》研討會,分別以監管(檢查及審評)和企業的多方視角,共同探討基于風險和效率的批準前檢查的科學考量?;诙嘁暯堑奶接?,圍繞新形勢下“基于審評需要的現場檢查”的概念及目的、風險考量要素、檢查啟動及時限要求、關于檢查的溝通、檢查的動態與否及內容、抽樣檢驗的必要性、檢查隊伍等七個方面形成了共識。

 

 

1.從法規層面明確新形勢下“基于審評需要的現場檢查”的概念及目的

 

 

2017年12月,國家局發布《總局關于調整藥品注冊受理工作的公告》(2017年第134號)公告中提出“集中受理實施后,國家局新受理的藥品注冊申請,根據藥品技術審評中的需求,由食品藥品查驗中心(CFDI)統一組織全國藥品注冊檢查資源實施現場核查”。此公告的發布,預示著我國藥品注冊現場檢查,由現行《藥品注冊管理辦法》規定的每個注冊申請均需進行研制現場和生產現場檢查調整為“基于審評需要的現場檢查”。但“基于審評需要的現場檢查”的配套細則尚未出臺且現行《藥品注冊管理辦法》依然有效,因此亟待從法規層面明確“基于審評需要的現場檢查”的概念及其目的定位。

 
建議將現行《藥品注冊管理辦法》中的藥學研制現場核查、生產現場檢查與GMP檢查合并,賦予新的檢查概念—“基于審評需要的現場檢查”,新概念的核心是基于風險開展現場檢查。取消現行法規中藥學研制現場核查及生產現場檢查的概念。

 
建議“基于審評需要的現場檢查”的目的包括:1)商業化生產的可行性,確保生產廠的質量控制系統完善且滿足商業生產的需求,即GMP符合性;2)確認與申報資料的一致性:確認處方生產工藝以及分析方法與申報的臨床批(或其他關鍵臨床批次)CMC部分描述的一致,預計的商業化批量及設施是否與申報資料的一致。3)數據完整性:審計原始數據及電子文件,確定審評的有關數據是真實完整的。

 
對于檢查中出現真實性問題的情況給予嚴重處罰,形成不敢為的態勢;同時繼續保留有因核查的類型,以解決真實性問題。

 

2.“基于審評需要的現場檢查”應基于風險原則啟動檢查并對風險界定制定標準 


 
“基于審評需要的現場檢查”應基于風險原則啟動檢查,風險的考量可從“產品、工藝、設施”三方面入手。同時建議對“產品、工藝、設施”的風險評估制定科學的原則和標準,盡可能做到量化評估。

 
對于產品風險,可考慮的主要因素包括:產品是否是新分子實體、是否是申請人在該領域的第一個產品、產品治療疾病的嚴重情況、是否為短缺藥品等。

 
對于工藝風險,可考慮的主要因素包括:原料藥來源是否是高風險(如動物來源)、生產工藝復雜性、工藝新穎性、生產工藝與以前設施中所述的工藝有實質性差異等。

 
對于設施風險,可考慮的主要因素包括:與該產品相關的GMP檢查情況、該場地歷次檢查的時間和結果,來自同一工廠的重大事件(產品召回),以及同時提交的其他申請情況,設備首次使用等。

 
除上述風險考量外,建議也應兼顧申請者接受的其他監管機構的檢查結果情況。同時建議建立檢查數據庫,記錄每個企業的產品、工藝及設施的檢查情況,供審評和檢查部門分享使用。

 

3.“基于審評需要的現場檢查”應基于效率原則,將現場檢查工作的啟動與實施納入注冊申請審評審批總時限內


 
“基于審評需要的現場檢查”的實施效率直接關系到公眾用藥的可及性與可獲得性,為此歐美等監管機構均將現場檢查納入審評審批的總時限內加以管理。

 
FDA一般新藥審評時限是10個月(加快審評是6個月),此時間包括從遞交申請,審評,檢查到批準的全部時限。FDA的檢查一般是在審評中期通知申請人,企業也確保自身在完成PAI檢查后有足夠的時間去整改。FDA根據所有檢查結果和審評結果做出綜合結論,所有這些工作的時限是10個月或是6個月(加快審評)。

 
在歐盟,以集中審評程序(CP)申報的新產品GMP檢查為例,CP審評時限總共是210天,包括檢查在內。在120天,報告員和副報告員要做出是否需要檢查的決定,然后請求EMA來協調檢查事宜。在第180天檢查官必須將GMP檢查報告發給報告員和申請人。在第210天,EMA將綜合評估報告(AR)發給歐盟委員會(EC)做出上市許可決定。歐盟GMP檢查與審評同時進行。

 
建議我國的“基于審評需要的現場檢查”也應基于效率原則,將現場檢查工作的啟動與實施納入注冊申請審評審批總時限內加以監管。

 

4.“基于審評需要的現場檢查”的檢查計劃應及時告知申請人

 
 
我國創新藥NDA的基本注冊程序為:申請人在遞交正式申請前,會申請與藥審中心的溝通交流會,之后申請正式受理并開展藥學審評及綜合審評。目前在申報前的溝通交流、以及藥學審評及綜合審評完成前,申請人并不能被提前告知針對其生產廠的現場檢查是否會啟動、何時會啟動,這為企業評估整體注冊流程所需時間及上市策略制定帶來困難。

 
FDA設有成熟的溝通機制,便于申請人與FDA保持緊密的聯系和溝通。在其NDA申請正式遞交之前和之后,尤其是當此項申請包含新技術、新工藝等情況時,FDA可以隨時通過溝通了解相關新技術和新工藝,這會進一步促進FDA的審評和檢查的技術提升。通過建立這種緊密而有效的交流機制,FDA會在收到申請后的很短時間內,決定是否進行檢查,確定檢查的重點與計劃,并按程序及時告知申請人。與此同時,審評工作也會并行進行,互為補充但互不干擾,這將大大提高整體的審評效率,尤其有助于加快臨床急需藥品的上市進程。

 

5.明確“基于審評需要的現場檢查”是否動態檢查以及動態檢查的具體內容 


 
建議不再將生產全過程作為動態的必須要求,可根據不同申請的風險評估結果,確定不同的動態檢查要求,既能滿足動態檢查的目的,又能最大化的降低檢查人員和企業的成本。

 

6.弱化產品上市對現場檢查樣品檢驗的依賴性,加快產品上市進程 

 
 
歐美在上市申請的現場檢查時,均未把現場抽樣檢驗作為上市批準的條件。

 
目前我國現場檢查抽樣檢驗的主要目的是確證生產線現場生產的樣品是否檢驗合格。企業從開發到小試、中試、到技術轉移,至現場檢查時已積累數批至數十批的檢驗數據,樣品是否合格是企業最為關注的,此時的官方檢驗的意義不大,建議取消現場抽樣的官方檢驗,改為企業提供自檢報告,進而加快新藥上市時間。監管部門可根據產品的風險情況,將其列入上市后抽檢計劃,加強監管。

 

7.加強檢查組的人員配置以及培訓


 
“基于審評需要的現場檢查”GMP的符合性是檢查的核心目標,而審評人員了解產品和工藝的情況,因此檢查組的人員應包括GMP專業檢查員和審評人員。

 
檢查組現場檢查工作應緊緊圍繞現場檢查的目標定位開展,不能越位或錯位。因此應加強檢查組對檢查目標的學習培訓以及GMP法律法規、專業知識的培訓,保證檢查尺度的一致性。
 
 

小結

 
藥品注冊現場檢查是藥品申報上市的關鍵一環,也是藥品注冊管理中的一個重要步驟,它考驗著審評與檢查之間的無縫銜接,考驗著藥品監管系統整體配置資源的能力和效率,也考驗著申請人注冊管理的綜合能力。我國藥品注冊現場檢查還需在“風險”和“效率”的平衡中繼續探索。



 
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